Estratégia pode resultar em tratamento mais eficiente para Chagas

Três novos compostos associados ao fármaco já usado resultaram em sobrevivência de 60% a 100% dos animais testados

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Alternativas para combater o mal de Chagas trazem esperança de, no futuro, proporcionar um tratamento mais eficiente para quem sofre dessa doença milenar – Foto: Divulgação / IQSC

Uma nova alternativa terapêutica para o tratamento da doença de Chagas (causada pelo parasito Trypanosoma cruzi) começa a ser desenhada na USP com o Grupo de Química Medicinal (Nequimed) do Instituto de Química de São Carlos (IQSC) e seus colaboradores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) e do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Vários desafios para uma nova geração de fármacos acabam de ser vencidos, com a descoberta de novas moléculas capazes de tratar camundongos infectados com o T. cruzi.

Três novos compostos químicos associados ao fármaco de referência – benzonidazol – foram estudados, tendo-se obtido uma taxa de sobrevivência dos animais entre 60% e 100%, o que é muito superior aos 10% observados quando esse mesmo fármaco foi administrado de forma isolada.

Esses resultados correspondem a uma pesquisa inserida em um projeto temático da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), através do qual a descoberta de candidatos a fármacos em realização no Nequimed progrediu do reconhecimento e refinamento de ligantes até a triagem sistemática de coleções moleculares em linhas celulares e alvos biomacromoleculares, com uma abordagem mais orientada por indução do conhecimento baseado em máquinas de aprendizado. Isso possibilitou a priorização de séries de produtos químicos para o estabelecimento de prova de conceito (PoC) in vivo. Em quatro anos de atividades amparadas pelo projeto temático, o Nequimed avançou na descoberta de ligantes para as fases pré-clínicas de laboratório e testes em animais.

Imagem de microscopia de fluorescência mostram as células hospedeiras (grandes marcações) infectadas com os parasitos (pequenos pontos), conforme indicado pelas setas – Imagem cedida pelos pesquisadores

Uma das esperanças para o tratamento da doença de Chagas ruiu recentemente quando o posaconazol – um fármaco empregado para o tratamento de doenças causadas por fungos, também comercializado no Brasil – foi excluído das fases clínicas em seres humanos por falta de eficácia em pacientes com a doença. Desta forma, pesquisadores do IQSC começaram a testar uma combinação de novos compostos com o único fármaco capaz de eliminar as formas infectivas do Trypanosoma cruzi – o benzonidazol. Os ensaios com animais envolveram uma dose terapêutica de benzonidazol menor que aquela empregada no tratamento da doença, combinando com os novos compostos desenvolvidos pelos pesquisadores, sem efeitos colaterais perceptíveis.

Como foi feita a pesquisa e o que resta fazer

Empregando métodos computacionais para investigar grandes coleções de dados, o grupo identificou algumas moléculas capazes de inibir a cruzaína – uma cisteíno protease (enzima que destrói as proteínas do hospedeiro) –, crucial para o ciclo de vida do parasito que infecta o hospedeiro. Mapeando o espaço químico de pequenas moléculas e estudando as interações das melhores delas dentre milhões de moléculas candidatas, o grupo selecionou algumas e testou a hipótese de que a inibição da enzima cruzaína poderia levar à morte do parasito.

A partir de ensaios in vitro, usando o próprio parasito como alvo, observou-se que as substâncias levavam à morte das formas amastigotas (forma do parasito encontrada dentro da célula do hospedeiro) que infectam o coração de seres humanos. Além disso, os compostos químicos eram seletivos e levaram à morte dos parasitos sem afetar as células de mamíferos. Estes resultados foram contundentes para iniciar os estudos em camundongos, cujas fases iniciais com os compostos isolados foram alentadoras, tendo um camundongo fêmea sobrevivido aos ensaios durante vários meses, não tendo morrido da infecção.

Dentre as diferentes estratégias em química medicinal, a terapia combinada que usa mais de um medicamento para tratar uma doença poderia ser uma boa alternativa. Os ensaios in vitro mostraram-se promissores para a combinação dos novos compostos com o benzonidazol. Para observar a eficácia terapêutica, uma dosagem desse fármaco – dez vezes menor que aquela administrada usualmente – foi escolhida para os estudos nos animais.

Novo composto estudado (Neq) levou a 100% de sobrevivência dos animais quando usado em combinação com o benzonidazol (Bz) de ensaio em fase aguda da doença de Chagas (barra laranja). Neste estudo as dosagens usadas foram 10 vezes menores do que a usualmente aplicada – Imagem cedida pelos pesquisadores

 

Os resultados alcançados com o tratamento combinado levaram à confirmação da prova de conceito inicial, tendo-se chegado até 100% dos animais vivos. Os animais permaneceram vivos mesmo após meses da administração da combinação dos compostos descobertos no Nequimed com o benzonidazol. Estes resultados são especialmente animadores, devido ao fato de reduzir drasticamente possíveis efeitos colaterais do fármaco, uma vez que ele é administrado em baixa dosagem.

No tratamento convencional, esses efeitos colaterais podem ser tão fortes que, algumas vezes, pacientes com a doença de Chagas preferem abandonar o tratamento a ter que continuá-lo. A partir da prova de conceito in vivo estabelecida e confirmada para três classes de novas entidades químicas bioativas, o grupo pretende agora aplicar a gênese planejada de fármacos em estudos pré-clínicos avançados. Em caso de sucesso, essas novas entidades químicas bioativas estarão então qualificadas para evoluir às fases clínicas, esperando-se que sejam iniciados os estudos em humanos em um futuro muito próximo.

A doença de Chagas está disseminada em todo o mundo, com quase 7 milhões de pessoas infectadas (cerca de 2 milhões só no Brasil). Trata-se de uma doença tropical negligenciada que não tem tratamento adequado, especialmente em sua fase crônica. Devido à dificuldade na identificação da doença de Chagas em sua fase inicial, os pacientes normalmente são diagnosticados na fase crônica, especialmente quando problemas de coração são observados.

Embora haja controle relativamente eficiente de sua endemia no Brasil, assim como em vários outros países da América Latina, periodicamente são observados episódios de epidemia (como, por exemplo, o consumo de açaí in natura no Pará, ou do caldo de cana em Santa Catarina).

Fazem parte da equipe responsável pelo estudo os pesquisadores Carlos Montanari (coordenador), Andrei Leitão, Sérgio de Albuquerque, Antonio Burtoloso, Carolina Moraes e Lúcio Freitas Júnior

Do Nequimed/ IQSC

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