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Qualquer medicamento administrado contra doenças cerebrais precisa enfrentar um escudo natural até chegar ao cérebro: a barreira hematoencefálica, uma estrutura de permeabilidade altamente seletiva que protege o sistema nervoso central de substâncias potencialmente neurotóxicas presentes no sangue. De acordo com especialistas, 98% dos medicamentos não conseguem ultrapassá-la – e aqueles que o fazem, em geral, necessitam ser administrados em altas concentrações e podem causar efeitos adversos graves.
Para ampliar o alcance de fármacos no cérebro empregando doses seguras, pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP utilizaram cápsulas de dimensões nanométricas, capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e “entregar” o medicamento no local exato onde ele deve ser administrado – no caso da pesquisa, partes do cérebro tomadas por glioblastoma, tipo mais comum de tumor cerebral maligno em adultos, que ainda não conta com tratamento farmacológico eficiente.
Testes em camundongos com a doença mostraram que as nanocápsulas atravessaram a barreira hematoencefálica e, carregadas do anti-inflamatório indometacina, reduziram substancialmente o volume do tumor, em 70%. Os resultados foram obtidos durante o projeto Estudo da eficácia terapêutica de nanocápsulas de indometacina e éster etílico de indometacina: ensaios de microscopia intravital, realizado com apoio da Fapesp e coordenado por Sandra Helena Poliselli Farsky.
“Um dos efeitos adversos da indometacina é a lesão gastrointestinal. Nos experimentos, a administração crônica, por via oral, desse anti-inflamatório sem as nanocápsulas acabou levando os animais a óbito devido a lesões gastrointestinais. Diferentemente, a administração da nanocápsula carreando indometacina não causou dano gastrointestinal e reduziu significantemente o tumor”, conta a pesquisadora.
Para Stephen Fernandes de Paula Rodrigues, pós-doutorando supervisionado por Sandra, “o sucesso dos testes representa uma grande possibilidade de melhora na condição de saúde dos pacientes com glioblastoma, que, na maioria dos casos, têm uma sobrevida curta, de cerca de 12 meses”.
“Trata-se de uma doença muito severa e cujos tratamentos disponíveis ainda são pouco eficazes, pois a cirurgia não é capaz de retirar todas as células tumorais, muito ligadas ao tecido cerebral, e a quimioterapia precisa ser muito agressiva para atravessar a barreira hematoencefálica, provocando efeitos adversos importantes.”
O tratamento quimioterápico convencional de glioblastoma envolve a administração do fármaco temozolomida, de custo elevado e com poucas garantias de eficácia. Entre os efeitos adversos da sua administração em concentração suficiente para atravessar a barreira hematoencefálica, estão danos à medula óssea vermelha, onde se encontram as células-tronco hematopoiéticas, responsáveis por gerar as células necessárias à reconstituição do sangue e do sistema imunológico.
Também foi observada leucopenia, decorrente da produção prejudicada de células brancas e da sua mobilização para o sangue com rapidez insuficiente. Os glóbulos brancos combatem infecções, de modo que níveis baixos dessas células aumentam a suscetibilidade do organismo ao problema.
As nanocápsulas utilizadas como alternativa à quimioterapia convencional foram obtidas por Sílvia Stanisçuaski Guterres e Adriana Raffin Pohlmann, da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), a partir de polímeros de poli(epsilon-caprolactona), composto químico que, por ser biodegradável e biocompatível, não oferece toxicidade ao organismo. As pesquisadoras agregaram à síntese das nanocápsulas a indometacina, que, além de controlar a inflamação, reduz a dor e combate a febre.
Inicialmente, foi testada a capacidade das nanocápsulas de atravessar a barreira hematoencefálica de cérebros sadios de camundongos. Para isso, elas foram marcadas com um agente fluorescente durante o processo de síntese, sendo rastreadas na corrente sanguínea e no tecido cerebral dos animais por meio de microscopia intravital, tecnologia que permite a observação e o imageamento in vivo de sistemas biológicos.
Em condições normais, a fluorescência seria observada apenas no interior dos vasos, pois a barreira hematoencefálica impediria o avanço das moléculas. Já com as nanocápsulas, foi possível acompanhá-la do interior dos vasos até o parênquima cerebral, o tecido do cérebro, atravessando a barreira com sucesso.
Depois de confirmada a capacidade de infiltração, os pesquisadores induziram glioblastoma nos camundongos e os trataram com as nanocápsulas de indometacina, observando a redução do volume tumoral sem reações adversas, o que sugere o transporte com sucesso da indometacina e o efeito do fármaco nas células do tumor.
Para os pesquisadores, os resultados são promissores e podem levar ao desenvolvimento de uma nova estratégia de tratamento de glioblastoma e de outras doenças que afetam o sistema nervoso central, como as de Alzheimer e de Parkinson.
“Ainda serão necessários muitos estudos laboratoriais até que sejam possíveis os testes em humanos, mas, uma vez que a barreira hematoencefálica é um impedimento à administração de uma série de medicamentos, a capacidade de ‘ancorá-los’ em cápsulas de dimensões tão diminutas e de fácil permeação celular pode ser explorada com grandes chances de êxito, ajudando, inclusive, na prevenção de doenças em áreas sadias do cérebro”, diz Rodrigues.
Os resultados da pesquisa podem ser conferidos no artigo Lipid-core nanocapsules act as a drug shuttle through the blood brain barrier and reduce glioblastoma after intravenous or oral administration, publicado na Journal of Biomedical Nanotechnology. Assinam o paper Stephen Fernandes de Paula Rodrigues, Luana Almeida Fiel Baumbach, Ana Lucia Borges Shimada, Natalia Pereira, Sílvia Stanisçuaski Guterres, Adriana Raffin Pohlmann e Sandra Helena Poliselli Farsky.
Diego Freire/Agência Fapesp
