Um gene que integra o sistema de relógio biológico do organismo, o BMAL1, pode ser um importante marcador da eficiência da estimulação do sistema imunológico (imunoterapia) no combate do melanoma, tipo de câncer de pele, revela pesquisa do Instituto de Biociências (IB) da USP. Os cientistas analisaram células de tumores e verificaram que níveis elevados do BMAL1 estimulam o funcionamento do sistema imunológico, tornando mais efetivo o combate ao câncer pelo organismo. A descoberta aconteceu no Laboratório de Fisiologia Comparativa da Pigmentação do IB, coordenado pela professora Ana Maria de Lauro Castrucci. Os resultados são descritos em artigo publicado na Frontiers in Oncology.
A imunoterapia consiste em estimular o sistema imunológico do próprio paciente contra as células cancerosas. “O grande desafio, porém, é que somente uma pequena parcela dos pacientes responde à imunoterapia, e ainda é um tratamento de custo bastante elevado”, explica Leonardo Vinícius Monteiro de Assis, pós- doutorando da professora Ana Maria. Portanto, biomoléculas que indicam a viabilidade dessa forma de tratamento podem economizar recursos e tornar o combate à doença mais eficiente. Participaram ainda deste estudo outros professores, pós-doutores e doutorandos do IB, destacando-se a aluna Gabriela Sarti Kinker, coprimeira autora do artigo.
A professora Ana Maria Castrucci dedica-se a temas relacionados ao efeito da luz e de hormônios sobre o relógio biológico há mais de duas décadas, sempre subvencionada pela Fapesp (auxílios temáticos) e CNPq (auxílios universais e bolsa de produtividade). Seus estudos iniciais sobre pigmentação comparada a levaram à descoberta da melanopsina em mamíferos, um fotopigmento encontrado na retina e que tem forte ligação com a regulação do relógio biológico.
A partir daí, a professora direcionou seus esforços para aspectos filogenéticos desse sistema de marcação de tempo e tem orientado diversos trabalhos sobre o assunto em uma abordagem comparativa. “Nós estudamos como a luz e a temperatura são capturadas pelas opsinas [tipo de fotorreceptor] em diferentes grupos evolutivos e, mais recentemente, como afetam os processos biológicos da pele”, diz Leonardo de Assis.
Relógio biológico
O relógio biológico é composto de um sistema de genes, presentes em todas as células. Assis explica que, em mamíferos, apesar de cada órgão possuir um “relógio próprio”, eles se comunicam e são regidos pelo “relógio central” localizado no cérebro. Em casos de perturbação desse sistema, ocorre o fenômeno conhecido como cronoruptura. Ela pode ser considerada aguda e ser resolvida em questão de dias, como ocorre no jet lag ou no horário de verão, ou crônica e se prolongar por um período mais extenso, como tem sido documentado em trabalhadores noturnos.
O estudo trouxe duas importantes descobertas. A primeira foi que pacientes com elevada expressão de BMAL1 no tecido tumoral tendiam a sobreviver por mais tempo. Foram analisadas 340 amostras de melanoma metastático do The Cancer Genome Atlas (TCGA), um banco de dados público de diversos tumores. Com isso, a pesquisa provou que essa sobrevida maior está relacionada ao fato de tumores com elevados níveis de BMAL1 apresentarem deficiência no reparo de DNA. Isso contribui com a síntese de proteínas anômalas e leva a uma ativação exacerbada do sistema imunológico. Dessa forma, o organismo combate o câncer de maneira mais efetiva.
A outra conclusão importante do estudo é a de que o BMAL1 poderia ser utilizado como biomarcador para a imunoterapia, indicando casos em que ela teria mais chances de funcionar. Esse tipo de tratamento vem ganhando destaque nos últimos anos, chegando inclusive a ser o tema de pesquisa dos ganhadores do Prêmio Nobel de Medicina em 2018, os imunologistas James P. Allison e Tasuku Honjo.
O artigo Expression of the Circadian Clock Gene BMAL1 Positively Correlates With Antitumor Immunity and Patient Survival in Metastatic Melanoma, que relaciona o BMAL1 à imunoterapia, pode ser lido no site da Frontiers in Oncology.
Outro resultado interessante proveniente do laboratório da professora provou que, em casos de melanoma não metastático em modelos animais, ocorre um quadro de cronoruptura sistêmica, não reservada apenas à área onde se encontra o câncer. A descoberta sugere uma possível relação entre essa alteração do funcionamento do relógio biológico e posterior estabelecimento da metástase. Caso essa hipótese seja confirmada, poderia se originar um novo alvo terapêutico para o melanoma cutâneo. Estes resultados estão descritos no artigo Non-Metastatic Cutaneous Melanoma Induces Chronodisruption in Central and Peripheral Circadian Clocks, no site da International Journal of Molecular Sciences.
