A hiperglicemia – condição caracterizada pelo excesso de açúcar no sangue e típica de pessoas com diabetes – está entre as principais causas de doença renal crônica e falência renal em todo o mundo. Antes mesmo de apresentar sintomas, o rim já passa por alterações estruturais e perda progressiva de função, um processo que frequentemente leva a quadros graves, como necessidade de diálise ou transplante.
Pesquisadores da Universidade Federal de Jataí (UFJ) e da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP investigaram como esse dano ocorre e mostraram que o L-sulforafano – composto natural encontrado em vegetais como o brócolis – pode ativar um importante mecanismo de defesa celular, o fator antioxidante Nrf2, e reduzir significativamente os prejuízos renais causados pela hiperglicemia prolongada. A escolha desse composto vegetal, afirmam os integrantes da equipe de pesquisa, foi motivada pelo fato do L-sulforafano já ser conhecido da ciência por ativar o Nrf2, fator este que perdia sua atividade em condições de glicose elevada.
Como o excesso de glicose promove lesões renais
A professora Rita de Cássia Aleixo Tostes Passaglia, do Departamento de Farmacologia da FMRP e orientadora do estudo, explica que o interesse na pesquisa começou a partir de um histórico já bem estabelecido entre diabetes e dano renal. “O diabetes mellitus é uma das principais causas de doença renal crônica e falência renal terminal em todo o mundo, e a hiperglicemia é o sintoma principal do diabetes.”
Segundo a pesquisadora, a nefropatia diabética – complicação do diabetes que danifica os rins devido a níveis elevados e prolongados de açúcar no sangue – começa de maneira assintomática. “Quando os sintomas aparecem, a doença já pode estar em um estágio avançado. Uma vez estabelecida, ela é progressiva e pode levar à necessidade de diálise ou transplante.”
A relação entre o rim e o sistema cardiovascular torna o quadro ainda mais preocupante. “A doença renal diabética frequentemente está associada à hipertensão arterial e doenças cardiovasculares. Assim como a hipertensão pode causar disfunção renal, o rim comprometido também agrava o quadro cardiovascular, criando um ciclo vicioso”, afirma. Ela acrescenta que diversos estudos epidemiológicos e clínicos já demonstraram a ligação entre controle glicêmico e prevenção da nefropatia, e que há décadas se investiga como a hiperglicemia danifica o rim.
Entre os mecanismos mais aceitos estão a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs), que danificam proteínas e estruturas renais; a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que aumenta a pressão nos glomérulos – redes de capilares sanguíneos dentro dos rins, responsáveis por filtrar o sangue para remover resíduos e excesso de água, formando assim a urina; e o estresse oxidativo, caracterizado pelo aumento de radicais livres capazes de lesionar células filtrantes do rim.
O estresse oxidativo ativa enzimas antioxidantes – proteínas que protegem as células contra danos causados pelas espécies reativas de oxigênio, agindo como a primeira linha de defesa contra esse desequilíbrio – como superóxido dismutase e catalase, que tentam evitar os danos dos radicais livres, como oxidação de proteínas, danos ao DNA e deposição de colágeno que leva à fibrose. Entretanto, em situação de hiperglicemia crônica, essa resposta não é suficiente.
Experimentos
A pesquisa foi conduzida pelo professor Rafael Menezes da Costa, do Instituto de Ciências da Saúde da UFJ, durante estudo de pós-doutorado no Departamento de Farmacologia da FMRP sob supervisão da professora Rita. Ele explica que utilizou ratos Wistar alimentados com uma dieta rica em açúcar durante 12 semanas, modelo que reproduz alterações metabólicas semelhantes às observadas em humanos com diabetes. “Nas últimas quatro semanas, administramos L-sulforafano para avaliar se essa via poderia reverter os danos renais já instalados.”
O pesquisador conta que avaliaram marcadores essenciais para medir o estresse oxidativo e a inflamação, entre eles a produção de radicais livres, como superóxido e peróxido de hidrogênio; a atividade de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT); o grau de oxidação de proteínas, além de análises estruturais do rim e parâmetros de função renal, como creatinina e taxa de filtração glomerular.
Impacto da hiperglicemia nos rins
Os resultados mostraram que a glicose elevada provocou uma série de alterações prejudiciais. “Os rins apresentaram dilatação dos túbulos, acúmulo de colágeno e expansão da matriz glomerular, indicando o início de um processo de fibrose”, informa o pesquisador.
O grupo observou também um aumento expressivo de proteínas oxidadas e perda da função renal, evidenciada tanto pela queda da taxa de filtração glomerular quanto pelo aumento da creatinina, e elevado nível de estresse oxidativo, com alta produção de radicais livres capazes de danificar lipídios, proteínas e DNA, levando à morte celular. Outro achado importante foi a queda da atividade do Nrf2. Quando permanece no citoplasma – e não migra para o núcleo das células – o fator não consegue ativar os genes que comandam a produção das enzimas antioxidantes. Sem essa ativação, a defesa celular contra os radicais livres fica comprometida.
Redução de danos estruturais e melhora na função do rim
Com o tratamento, o cenário mudou. Costa afirma que o L-sulforafano reativou o Nrf2, permitindo que o fator antioxidante voltasse ao núcleo das células, além de restaurar a expressão das enzimas responsáveis por neutralizar radicais livres. Essa reativação reduziu a produção exagerada dessas moléculas reativas, diminuiu a oxidação de proteínas e atenuou as alterações estruturais mais marcantes, como o acúmulo de colágeno, a dilatação dos túbulos e os primeiros sinais de fibrose.
O composto também melhorou parâmetros funcionais, como a creatinina sérica e a taxa de filtração glomerular, indicando recuperação parcial da capacidade de filtração do sangue. De acordo com Costa, “isso ajuda a explicar por que muitos pacientes diabéticos podem desenvolver insuficiência renal mesmo com algum controle da glicemia: se o Nrf2 está inibido, a defesa antioxidante fica comprometida”.
Descoberta de mecanismo adicional
A professora Rita complementa que essa análise também investigou um mecanismo molecular específico associado à hiperglicemia: a O-GlcNAcilação, uma modificação química que adiciona um açúcar (N-acetil-glucosamina) a proteínas citoplasmáticas e nucleares. “A hiperglicemia aumenta essa modificação, e ela está associada à resistência à insulina e a complicações diabéticas, como danos no coração e nervos.”
Como uma proteína citoplasmática, o Nrf2 também sofre essa modificação em condições de glicose elevada, o que reduz sua atividade, diz o pesquisador Costa, adicionando que a hiperglicemia não apenas aumenta os radicais livres, mas também desativa o sistema de defesa antioxidante ao modificar quimicamente o Nrf2.
Os pesquisadores afirmam que o estudo indica que ativar o Nrf2, ou impedir sua modificação por O-GlcNAc, pode ser uma estratégia promissora para proteger os rins de pacientes com diabetes. Além disso, compostos naturais como o L-sulforafano ou moléculas sintéticas com o mesmo efeito são alternativas potenciais para investigações futuras, e podem ser exploradas como terapias adjuvantes para prevenir a nefropatia diabética.
Os próximos passos incluem testar os achados em amostras humanas e avaliar outros ativadores da via Nrf2. “Queremos entender se o mesmo mecanismo observado em modelos experimentais também ocorre em pacientes diabéticos, e se compostos naturais poderiam produzir os mesmos efeitos benéficos”, acrescenta Rita.
Mais informações: rtostes@usp.br, com Rita de Cássia Aleixo Tostes Passaglia, e rafael_menezes@ufj.edu.br, com Rafael Menezes da Costa
*Estagiário sob supervisão de Rita Stella
Ouça a entrevista com Rita de Cássia Aleixo Tostes Passaglia e Rafael Menezes da Costa, que foi ao ar no Jornal da USP no Ar – Edição Regional, no áudio a seguir:
