Anticorpos produzidos em laboratório facilitam busca por medicamentos

Testados no Instituto de Ciências Biomédicas (ICB), os compostos identificam mudanças em células alvo para novos medicamentos

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Peptídeos (“pedaços” de proteínas) que darão origem aos anticorpos são desenhados no computador e construídos quimicamente em laboratório, usando técnicas de bioinformática – Foto: Wikimedia Commons

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Anticorpos são proteínas do nosso sistema de defesa que neutralizam a ação das substâncias tóxicas produzidas por bactérias e vírus invasores. Por suas características, os anticorpos ajudam a entender a ação de substâncias que influenciam no funcionamento das células e de todo o organismo. Com isso, cientistas da USP estão utilizando anticorpos produzidos em laboratório para identificar mudanças em células que sirvam de alvos para novos medicamentos. O estudo é descrito em artigo da revista científica Plos One, com a participação de pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP.

O desenvolvimento dos anticorpos presentes na pesquisa começou em 2004, a partir da cooperação com Lakshmi Devi, da Icahn School of Medicine at Mount Sinai (Estados Unidos). “Os anticorpos são ferramentas biotecnológicas importantes, pois reconhecem mudanças estruturais nas células causadas pelos receptores, que são proteínas que regulam a atividade das células, com repercussão em todo o organismo”, relata a pesquisadora Andrea Heimann, da empresa Proteimax Biotecnologia Ltda, que produz os anticorpos utilizados nos estudos. Na época, ela fazia doutorado em Fisiopatologia Experimental na Faculdade de Medicina da USP (FMUSP). “Havia a necessidade de buscar anticorpos diferentes para estudos sobre receptores de substâncias associadas ao funcionamento do sistema nervoso, como dopamina, opioides e serotonina.”

Anticorpos são ferramentas biotecnológicas importantes, pois reconhecem mudanças estruturais nas células causadas pelos receptores, que são proteínas que regulam a atividade das células, com repercussão em todo o organismo.” – Andrea Heimann
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Andrea Heimann, pesquisadora, e Emer Ferro, professor do ICB: conhecimento sobre os receptores é fundamental no desenvolvimento de novos medicamentos pela indústria farmacêutica – Foto: Marcos Santos / USP Imagens

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A pesquisadora destaca que o conhecimento sobre os receptores é fundamental no desenvolvimento de novos medicamentos pela indústria farmacêutica. “Por exemplo, cerca de 40% dos fármacos existentes no mercado atuam em um grupo de receptores que estão associados a dor e a doenças como hipertensão arterial, diabetes, obesidade e câncer” , diz. “A partir das informações sobre os receptores, são criados medicamentos que ativam ou inibem sua atividade”.

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Utilização do anticorpo anti-receptor AT1 de angiotensina, observada em análise dos receptores existentes em cérebro de ratos – Foto: Cedida pelos pesquisadores

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Peptídeos

Peptídeos são substâncias derivadas de proteínas que apresentam importantes funções no nosso organismo. Alguns atuam como hormônios, como a insulina; outros, como neuromoduladores, que é o caso da angiotensina; outros podem funcionar como analgésicos e até antibióticos. Cientistas têm estudado largamente estes compostos, buscando sintetizá-los em laboratório.

No Laboratório de Farmacologia de Peptídeos Intracelulares, do ICB, os anticorpos produzidos pela Proteimax servem para verificar qual a ação de cada peptídeo. “Sozinhas, as moléculas dos peptídeos não produzem efeito, por isso elas precisam ligar-se aos receptores”, aponta o professor Emer Ferro, que coordena o Laboratório. Os receptores, por sua vez, são proteínas presentes nas membranas das células, e levam a mudanças no funcionamento celular. Se pensarmos que cada célula expressa 10 mil proteínas diferentes, e no corpo humano existem 30 mil proteínas, fica evidente a importância de ter um maior número de anticorpos para as pesquisas.

“Os peptídeos que darão origem aos anticorpos são desenhados no computador e construídos quimicamente em laboratório, usando técnicas de bioinformática”, afirma Andrea. Os peptideos são desenhados de tal forma que quando injetados em animais, produzam anticorpos que reconhecem esses peptídeos. Normalmente, por esse mecanismo o organismo tenta se livrar de microrganismos como vírus e bactérias. Como os anticorpos reconhecem pequenas partes das proteínas (os peptídeos), isso levou ao desenvolvimento do método de produção de “anticorpos sob encomenda”. “Os peptídeos são injetados em animais para serem multiplicados, da mesma forma que aqueles utilizados na fabricação de vacinas”. Os anticorpos são extraídos do sangue, depois de coagulado.

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Avanços

“Os anticorpos obtidos, quando se agregam à membrana das células, reconhecem as mudanças sofridas pelos receptores”, descreve Ferro. “Desse modo, é possível saber qual o efeito do peptídeo e estabelecer possíveis alvos para a produção de fármacos”. As pesquisas têm apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), por meio do projeto temático Farmacologia de Oligopeptídeos e Peptídeos Intracelulares, e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Para produzir os anticorpos, a Proteimax foi criada com apoio do programa Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (Pipe) da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp). Desde 2005, a Proteimax já produziu 40 anticorpos diferentes.
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Professor Ferro, do ICB, destaca que anticorpos facilitaram pesquisas sobre como peptídeos influenciam no funcionamento do organismo  – Foto: Marcos Santos / USP Imagens

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Desde 2002, o Laboratório já testou mais 30 peptídeos diferentes, como a hemopressina, que além de aliviar a dor, também reduz a pressão arterial e a ingestão de alimentos. “Embora o peptídeo tenha sido identificado em 2003, apenas em 2007 foi conhecido o seu alvo, ou seja, sua ação sobre o receptor de canabinoides, que desencadeia todos esses efeitos”, ressalta o professor. “Também se constatou um efeito indesejável, pois o peptídeo é ansiolítico, ou seja, pode induzir à depressão”.

A descoberta sobre o receptor de canabinoides, no entanto, auxiliou a pesquisa sobre o peptídeo pep 19, que em testes com animais reduziu peso corporal, gorduras localizadas e melhorou índices de glicemia, colesterol e pressão arterial, sem causar efeitos adversos no sistema nervoso. Agora, o pep 19 será testado em seres humanos, com potencial para uso em medicamentos contra a obesidade. O artigo sobre os anticorpos, Generation of G protein-coupled receptor antibodies differentially sensitive to conformational states, foi publicado pela Plos One em novembro de 2017.
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Na imagem, receptor 5HT1A utiliza o anticorpo que reconhece o receptor de serotonina – Foto: cedida pelos pesquisadores

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Mais informações: e-mail eferro@usp.br, com o professor Emer Ferro

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