Risco de bebês serem afetados pelo zika é ligado a padrão genético

Pesquisa com gêmeos conclui que suscetibilidade à síndrome é explicada por diferenças que envolvem cerca de 60 genes

  • 402
  •  
  •  
  •  
  •  
Expectativa é que pais em risco de terem filhos com esse padrão genético possam ser identificados e priorizados em uma futura estratégia de vacinas. Na imagem, o Laboratório de Controle Pós-Transcricional de Expressão Gênica da USP – Foto: Marcos Santos / USP Imagens

.
Um estudo com gêmeos, em que um foi afetado pela síndrome congênita do zika vírus e outro não, mostrou pela primeira vez, que há uma explicação genética para o fato de nem todas as gestantes infectadas darem à luz bebês com problemas neurológicos. Os resultados da pesquisa, conduzida pelo Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco da USP, foram publicados nesta sexta-feira, 2 de fevereiro, na revista inglesa Nature Communications. A estimativa é de que 6% a 12% das gestantes infectadas pelo vírus terão bebês nascidos com a síndrome, que inclui a microcefalia.

Mayana Zatz – Foto: Divulgação

Coordenado por Mayana Zatz e Maria Rita Passos-Bueno, o estudo também concluiu que a suscetibilidade ao vírus não é explicada por um único gene, e sim por diferenças que envolvem a expressão de cerca de 60 genes, a maior parte deles ligada a uma via de sinalização celular chamada mTOR. Entre outras funções, essa via controla o que os cientistas chamam de “regionalização” do cérebro – seu desenvolvimento diferencial em células do córtex, por exemplo.

“O bebê ter esses fatores de susceptibilidade genética não significa que ele terá microcefalia, a menos que seja infectado pelo vírus zika. No futuro, talvez possamos identificar pais em risco de terem filhos com esse padrão genético e priorizá-los em uma futura estratégia de vacinas”, diz Mayana.

Gêmeos são a chave

Os gêmeos fornecem informações únicas para responder se uma determinada condição tem causas ambientais ou genéticas. Se fatores genéticos são determinantes para uma doença congênita, deve haver mais concordância entre o par de bebês gêmeos idênticos (monozigóticos) do que entre os gêmeos não idênticos (fraternos ou dizigóticos). Espera-se que, nos gêmeos idênticos, a doença se manifeste em ambos os irmãos, enquanto que haverá mais casos de discordância (um afetado, outro não) nos gêmeos dizigóticos.

Se é o ambiente que conduz à condição (ou à doença), o padrão observado nos dois irmãos não idênticos será o mesmo observado em gêmeos idênticos. Isso significa que nenhum dos irmãos será afetado, ou ambos, ou apenas um deles, independentemente de serem monozigóticos ou dizigóticos.

Estudo e experimentos

Gêmeos de cinco meses, menino não afetado (à esquerda) e menina afetada com o zika vírus – Foto: Divulgação

.
O estudo começou em 2016, durante as epidemias de zika no Brasil. Mayana e sua equipe procuraram por gêmeos em que pelo menos um bebê tinha microcefalia. A equipe conseguiu identificar nove pares de gêmeos em seis Estados brasileiros. Dois pares eram gêmeos idênticos, ambos afetados; um par não era idêntico, mas também tinha sido afetado; e seis pares eram não idênticos e discordantes – um afetado e um não afetado. Este primeiro cenário contribuiu para a hipótese de influência genética na infecção por zika durante o desenvolvimento fetal.

De todos os bebês, três pares de gêmeos discordantes tiveram suas amostras de sangue coletadas e usadas para gerar células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSC) – células que podem produzir quase qualquer outro tipo de célula. Mais tarde, as hiPSC foram transformadas em células progenitoras neurais (NPCs) – que podem dar origem a células do cérebro e de outras partes do sistema nervoso central.

Maria Rita Passos-Bueno – Foto: Divulgação

As NPCs foram infectadas com uma cepa do vírus brasileiro do zika. Após quatro dias, as placas com células derivadas dos bebês afetados tiveram significativamente menos células do que as placas dos não afetados. A análise das neuroesferas – células cultivadas em estruturas 3D – mostrou comprometimento semelhante do crescimento das células dos gêmeos afetados. As culturas não infectadas de NPCs dos bebês afetados e não afetados utilizados como controle não apresentaram diferenças no período.

Usando uma técnica de fluorescência, os pesquisadores observaram uma maior quantidade de vírus zika em células derivadas de bebês afetados quando comparadas às células dos saudáveis. Mais experiências apontaram que as células progenitoras neurais de bebês com a síndrome produziram significativamente mais cópias de RNA viral e mais unidades virais capazes de infectar outras células. Em suma, elas estavam mais infectadas e não proliferavam tanto quanto as células de seus irmãos protegidos.

“No laboratório, as células mimetizaram o que aconteceu com os bebês. Além disso, os resultados foram os mesmos para os três pares de gêmeos. Demonstraram que a infecção não é aleatória. Isso reforça a nossa hipótese de que há um componente genético que aumenta a suscetibilidade à síndrome congênita de zika”, diz Mayana.

Testes em etapas

.

.

Para identificar esse possível componente genético, a equipe analisou toda a sequência de genes dos oito pares de gêmeos e de dez outros bebês que desenvolveram a síndrome congênita do zika e as comparou com os controles. A análise não identificou uma variação de genes capaz de determinar, isoladamente, a suscetibilidade à infecção – em vez disso, excluiu essa possibilidade.

O passo seguinte foi analisar a sequência do RNA. Ela permite aos cientistas medir a expressão gênica – quais genes são silenciados ou que são ativados e enviam mensagens para produzir proteínas na célula. Isto é diferente do sequenciamento de DNA, que mostra como os genes são, mas não como eles se expressam.

O teste de RNA dos seis gêmeos indicou um grupo de genes capazes de distinguir as células mais suscetíveis das mais resistentes. A maior alteração ocorreu com o gene DDIT4L, 12,6 vezes menos expressos nas células afetadas. Sua proteína relacionada é um inibidor da sinalização mTOR – uma via envolvida no crescimento e na morte celular. Estudos anteriores associaram a via mTOR à replicação do vírus zika.

A sequência de RNA também detectou expressões menores de genes FOXG1 e LHX2 nas células de bebês com síndrome congênita do zika vírus. Esses genes participam do processo de regionalização do cérebro – caracterizado pelo desenvolvimento de áreas cerebrais durante o crescimento do feto. FOXG1 também foi associado a distúrbios cerebrais congênitos. O gene LHX2, 9,6 vezes menos presente nas células afetadas, é responsável pela atenuação da sinalização WNT, envolvida na diferenciação neural.
.

Mais informações: e-mail mayazatz@usp.br, com Mayana Zatz

  • 402
  •  
  •  
  •  
  •  

Textos relacionados