Sempre que o organismo sofre uma agressão – seja um simples corte no dedo ou uma cirurgia –, as células no entorno da lesão recebem sinais para se proliferarem mais intensamente, de modo a regenerar o tecido danificado. No caso do câncer não é diferente. Muitas vezes, as células tumorais são praticamente eliminadas pelo tratamento com radio ou quimioterapia e, depois de algum tempo, retornam ainda mais agressivas.
Em um projeto apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e coordenado pela professora Sonia Jancar, pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP mostraram que uma proteína conhecida como PAFR (receptor do fator de ativação plaquetária, na sigla em inglês) desempenha um papel-chave nesse fenômeno de repopulação tumoral – pelo menos em alguns tipos de câncer já estudados pelo grupo. Parte dos resultados foi publicada recentemente na revista Oncogenesis, do grupo Nature.
“Em experimentos com linhagens tumorais em camundongos, observamos que fármacos capazes de bloquear PAFR inibiram significativamente o crescimento dos tumores e o fenômeno da repopulação tumoral após radioterapia. Sugerimos, portanto, a associação da radioterapia com antagonistas desse receptor como uma nova e promissora estratégia terapêutica”, disse Sonia à Agência Fapesp.
Como relata a pesquisadora, a linha de investigação teve início ainda na década de 1990, durante o doutorado de Denise Fecchio, quando o grupo mostrou que tumores induzidos na cavidade peritoneal de camundongos cresciam significativamente menos quando o PAFR era bloqueado. Nesse trabalho, os pesquisadores observaram que o tratamento com antagonistas do receptor ativou os macrófagos (um tipo de célula de defesa) e inibiu o crescimento do câncer. O trabalho foi publicado na revista Inflammation.
Alguns anos depois, durante o doutorado de Soraya Imon de Oliveira – em colaboração com o professor da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), Roger Chammas –, o grupo mostrou que, em camundongos tratados com antagonistas de PAFR, o melanoma também cresce menos. Os resultados foram divulgados no periódico BMC Cancer.
Ativação
Mais recentemente, durante o doutorado de Ildefonso Alves da Silva-Junior, o grupo comprovou que a ativação desse receptor induz a proliferação das células tumorais, protegendo-as da morte induzida pela radioterapia. O trabalho foi orientado pela professora do ICB Ana Paula Lepique e contou com a colaboração da equipe de Chammas.
“Silva-Junior mostrou que a irradiação induz a produção de moléculas semelhantes ao PAF, que ativam o PAFR na célula tumoral e induzem um aumento na expressão desse receptor e a proliferação das células tumorais. Essa ativação, portanto, promove a repopulação tumoral. Esse trabalho confirmou ainda, por métodos mais sensíveis, que os macrófagos existentes no microambiente do tumor, quando são tratados por fármacos bloqueadores do PAFR, são reprogramados para combaterem melhor a doença”, contou Sonia Jancar.
Os experimentos que comprovaram o envolvimento de PAFR no fenômeno de repopulação tumoral foram feitos com linhagens de carcinoma de boca (humana) e de carcinoma de colo uterino (de camundongo) – tipos de câncer preferencialmente tratados por meio da radioterapia. As células tumorais foram colocadas em um meio de cultura e, depois que começaram a crescer, foram irradiadas – simulando um tratamento radioterápico. Logo após o procedimento, foi possível observar grande produção de moléculas semelhantes ao PAF nas culturas.
“O PAF é na verdade, um fosfolipídeo produzido principalmente em processos inflamatórios e de morte celular. Como a radioterapia causa uma morte inflamatória das células tumorais, os níveis de PAF aumentam muito com esse tratamento”, explicou Silva-Junior. Os pesquisadores então trataram parte das culturas com drogas capazes de bloquear o receptor do PAF. Diferentes moléculas foram testadas – inclusive algumas já disponíveis no mercado, mas que nunca haviam sido usadas contra o câncer.
Análises feitas logo após o tratamento mostraram que, nas linhagens expostas aos antagonistas de PAFR, o índice de morte celular pela radioterapia foi até 30% maior do que nas culturas não tratadas. Uma nova verificação feita nove dias depois revelou que, nas linhagens não tratadas, o índice de proliferação celular era bem maior, em torno de 50% a mais do que nas culturas tratadas com o bloqueador.
O artigo Platelet-activating factor (PAF) receptor as a promising target for cancer cell repopulation after radiotherapy pode ser lido neste link.
Karina Toledo/ Agência Fapesp, com edição do Jornal da USP. (Leia aqui a matéria completa)
